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Estamos viviendo uno de los estados de alarma y emergencia más duros que hemos tenido a nivel mundial. El equipo de médicos e investigadores de la Fundación Lucha contra el Sida, IrsiCaixa y el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol está trabajando a marchas forzadas para dar respuesta cuanto antes.

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España ha sido uno de los países más afectados por la pandemia de coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19), que sigue causando miles de muertes en todo el mundo.

Desde el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona), la Fundación Lucha contra el Sida y las Enfermedades Infecciosas, y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, se trabaja de forma incansable para luchar contra la pandemia a corto y largo plazo.

La ayuda que representa la iniciativa #YoMeCorono es de una gran trascendencia pues está permitiendo acelerar la respuesta científica que, sin estos recursos, sería muchísimo más lenta.  

NUESTRA INVESTIGACIÓN

Nuestra investigación se centra en dos de los pilares más importantes de la lucha contra esta pandemia, la investigación clínica y la investigación básica. Respecto a la primera, realizamos varios ensayos clínicos con nuevos fármacos; a nivel de investigación básica, pretendemos identificar “in vitro”, mediante inhibición de la citotoxicidad causada por el SARS-CoV-2, compuestos activos, ya disponibles o en fase de desarrollo. Asímismo, también estamos produciendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos biespecíficos altamente neutralizantes y vacunas contra el nuevo coronavirus y otras futuras versiones del actual (vacunas pan coronavirus). 

En los ensayos clínicos participan los especialistas del Servicio de Infecciosas del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona y la Fundación Lucha contra el Sida y las Enfermedades Infecciosas.  Respecto a la investigación básica se ha creado un consorcio entre el Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC), el IRTA-CReSA (Centro de investigación en salud animal con larga experiencia en el coronavirus), el IrsiCaixa (con larga experiencia en el desarrollo de vacunas y amplio conocimiento del sistema inmune) y la farmacéutica Grifols.  

CIENCIA SIN FRONTERAS: COMPARTIENDO EL CONOCIMIENTO

Los resultados que se han obtenido hasta ahora se han ido haciendo públicos a tiempo real a nivel mundial con el fin de colaborar con el resto de grupos de investigación y laboratorios para avanzar más rápido. Creemos firmemente que nuestro deber es compartir toda la información lo más rápidamente posible para el beneficio de todos.

ESTRATEGIA “TEST & TREAT”: INICIO DEL TRATAMIENTO TAN PRONTO COMO SEA POSIBLE

El pasado 18 de marzo el equipo liderado por el Dr. Oriol Mitjà y el Dr. Bonaventura Clotet puso en marcha, con extrema rapidez, un estudio pionero a nivel mundial para conocer la efectividad de la hidroxicloroquina como tratamiento inmediato para los infectados y para prevenir el contagio entre sus contactos. Este ensayo clínico, el primero aprobado por la Agencia Española del Medicamento en la era COVID-19, se basa en la estrategia llamada «Test & Treat» (Testar y Tratar) consistente en iniciar el tratamiento en el momento del diagnóstico. Esta estrategia perseguía evaluar si la hidroxicloroquina podia eliminar el coronavirus y no permitir que continuase durante días la infección, a nivel pulmonar, con la consecuente liberación de substancias inflamatorias (citocinas) y la aparición de neumonía bilateral seguida de insuficiencia respiratoria grave y muerte de los pacientes en un elevado porcentaje de estos. Muchos estudios similares se iniciaron en varios centros de investigación en todo el mundo.

Comunicamos que el estudio, en el que finalmente han participado 350 personas con COVID-19 y 2.300 personas expuestas, ha concluido. Dadas las vastas implicaciones globales, hemos compartido los resultados del estudio BCN-PEP-COV sobre la hidroxicloroquina con las agencias reguladoras mientras la revista científica está haciendo la evaluación externa. No podemos aportar más datos hasta que se obtenga su aprobación. Más de 120 estudios están en curso para evaluar el efecto antiviral de la hidroxicloroquina, que está siendo el medicamento más usado en la pandemia. Por ejemplo, el estudio Recovery, desarrollado en Inglaterra con 1.542 pacientes hospitalizados que recibieron hidroxicloroquina, demuestra que, comparados con un grupo control, tuvieron la misma mortalidad. Otro estudio más parecido al realizado por Oriol Mitjà y Bonaventura Clotet y desarrollado en Minnesota (USA), con un menor número de participantes (solo 821), ha sido publicado en la revista New England Journal of Medicine el 3 de junio. En el mismo tampoco observaron eficacia: desarrollaron la enfermedad el 11,8% de las personas que habían tomado hidroxicloroquina y el 14,3% de las que habían recibido placebo, una diferencia que no se considera estadísticamente significativa.  La revista Science News ha recogido de forma resumida los resultados de estos tres estudios.

En el momento en el que se inició el estudio, cuando cientos de pacientes ingresaban diariamente en los hospitales y morían en pocos días, resultaba urgente y crucial encontrar algún fármaco que pudiese frenar la progresión a la fase evolucionada, con distrés respiratorio y elevada inflamación pulmonar, y muerte consecuentemente.

La hidroxicloroquina presentaba una eficacia importante “in vitro” contra el coronavirus (similar a la del Remdesivir); se había utilizado en China al principio de la pandemia en estudios que dieron resultados que sugerían cierta eficacia pero que no fueron bien diseñados científicamente; tenía un conocido perfil de seguridad (se utiliza desde hace años en diferentes enfermedades reumatológicas y como prevención de la malaria); y su coste era muy bajo.  Todo esto facilitó su selección en muchos países del mundo. Por lo tanto, era muy importante llevar a cabo estudios bien diseñados que permitieran confirmar o decartar la actividad de la hidroxicloroquina. 

Los hallazgos recientes sobre la ineficacia de la hidroxicloroquina para la profilaxis post-exposición nos han sorprendido, pero sabemos que la utilidad de ciertos fármacos cambia completamente en función del momento en el curso de la enfermedad en el que se administran. Como se ha concluido en todos los estudios mencionados anteriormente, la hidroxicloroquina no es útil para tratar a los pacientes ya infectados en ninguna fase del curso clínico del COVID-19, ni tan solo en fases muy iniciales.

Estos resultados son de gran ayuda para poder posicionar correctamente la hidroxicloroquina y para que muchos estudios actualmente en marcha en todo el mundo puedan ser interrumpidos y sustituidos por terapias más eficaces o combinaciones de fármacos con mayor potencia antiviral.

Sin embargo, queda una última opción para la hidroxicloroquina, que sería su uso en la fase previa a la infección como terapia pre-exposición. Hasta ahora, todos los estudios en fases post-exposición al virus (en personas ya infectadas) no han funcionado. Sin embargo, en otras enfermedades sucede también que los fármacos que pueden prevenir eficazmente fracasan como tratamiento durante la enfermedad. Por ejemplo, la doxiciclina se ha usado como prevención de la Malaria, pero no tiene ninguna utilidad para tratar esta enfermedad una vez establecida. Lo mismo sucede con Truvada, una combinación de 2 compuestos que, tomada regularmente, previene la infección por el VIH con más del 90% de eficacia pero que, en cambio, no tiene ninguna actividad una vez la persona ha contraído el virus causante del sida.

Por lo tanto, debe evaluarse si la administración de hidroxicloroquina antes de entrar en contacto con el coronavirus puede reducir el número de infecciones por dicho virus. Estamos analizando la cohorte de personal sanitario de nuestro centro, en la que algunos recibieron la profilaxis y otros no, para averiguar si se produjo protección. Hay estudios en marcha en España que persiguen demostrar lo mismo. Si se pudiera hallar actividad en el contexto pre-exposición sería de gran utilidad para proteger al personal sanitario ante posibles nuevos brotes de la enfermedad y hasta que no dispongamos de una vacuna eficaz.

Sin embargo, mientras esperamos los resultados de los estudios en marcha o de los que han finalizado y se están analizando en estos momentos, se ha publicado un trabajo científico en primates (Rosenke et al. bioRxiv: https://doi.org/10.1101/2020.06.10.145144) que demuestra que la hidroxicloroquina no tiene utilidad tampoco para prevenir la infección. Siempre queda la duda del traslado de los resultados en animales de experimentación a los humanos, sin embargo seria una sorpresa que presentara una actividad marcada como terapia PrEP.

Paralelamente al desarrollo del estudio con la hidroxicloroquina, y gracias a la ayuda representada por el proyecto #YoMeCorono, se ha estado trabajando intensamente para identificar “in vitro” más compuestos activos frente al virus y evaluar sinergias entre ellos para poder seguir realizando ensayos clínicos que nos permitan encontrar tratamientos cada vez más eficaces, seguros y económicos frente al coronavirus. Siempre en el contexto “Test & Treat”, los ensayos se realizarán con un número reducido de pacientes (<200) para poder llevar a cabo varios a la vez y probar varias estrategias al mismo tiempo. Esto permitirá acelerar el proceso para encontrar distintos enfoques terapéuticos eficaces que puedan encajar en el amplio espectro de pacientes con COVID-19.  

Si logramos identificar una combinación de fármacos que frene la progresión de la COVID-19, que evite la inflamación grave y consecuente destrucción de los pulmones, conseguiremos frenar esta crisis sanitaria: si la infección deja de ser potencialmente mortal, el hecho de que sea muy contagiosa ya no representará una amenaza tan importante.

LA INVESTIGACIÓN BÁSICA: AVANZANDO EN PARALELO

Gracias a #YoMeCorono hemos podido avanzar rápidamente en muchas líneas complementarias de la investigación básica contra el COVID-19, habiendo realizado desde marzo hasta finales de junio de 2020 los siguientes proyectos:

  1. Aislamiento del virus circulante y sus mutaciones.
  2. Desarrollo de una técnica ELISA para detectar las Inmunoglobulinas (IgM/IgG) con alta sensibilidad y especificidad (>95%).
  3. Evaluación de la actividad neutralizante del suero de pacientes con tests serológicos positivos en cultivos celulares enfrentados al SARS-CoV-2. Se ha observado que podría ser que no todas las personas que han pasado el COVID-19 queden protegidas ante posibles nuevas infecciones. La ausencia de protección es más frecuente en los individuos que han sido asintomáticos.
  4. Producción eficiente de pseudovirus que permitirán acelerar la valoración de anticuerpos neutralizantes y de nuevos fármacos.
  5. Correlación entre resultados de la prueba ELISA y presencia de anticuerpos neutralizantes.
  6. Screening de fármacos anti-coronavirus en diferentes modelos de cultivos celulares enfrentados al SARS-CoV-2.
  7. Puesta en marcha del nuevo laboratorio para trabajar con coronavirus en el Hospital Germans Trias i Pujol, concretamente en el Centro de Medicina Comparativa y Bioimagen (CMCiB). Este nuevo centro permitirá triplicar la investigación básica sobre el coronavirus y por lo tanto acelerar la producción de la vacuna y la búsqueda de fármacos eficaces contra el virus.
  8. Diseño de anticuerpos biespecíficos terapéuticos y preventivos contra los coronavirus. Caracterización de su actividad y producción a pequeña/mediana escala.
  9. Aislamiento de sueros muy ricos en anticuerpos neutralizantes para poder producir anticuerpos monoclonales que sirvan de tratamiento de la infección.
  10. Inicio, en el mes de mayo, de los ensayos en el modelo murino de los primeros diseños de la vacuna anti SARS-CoV-2.
  11. Establecimiento de cohortes para el estudio de la respuesta inmune a la infección según la edad, sexo y la severidad clínica presentada (desde asintomáticos a pacientes que requirieron ingreso en la UCI). Cohorte: KING, CoronaAvis, CIRCUS.
  12. Estudio en colaboración con el servicio de nefrología del Hospital Clínic de Barcelona para evaluar la sensibilidad a la infección de células epiteliales renales.
  13. Identificación de nuevos compuestos anti SARS-CoA de alta eficacia.
  14. Inicio de experimentos para probar la actividad de los anticuerpos neutralizantes biespecíficos en el Golden Hamster de Siria.

* Como se indica en el apartado 10, el pasado 21 de Mayo comenzamos los estudios  de vacunas en los modelos animales. Fue un día muy emocionante ya que probábamos los primeros diseños de vacuna contra el COVID-19 que hemos generado en el laboratorio. Estas primeras vacunas fueron administradas como ADN.

El 11 de Junio, comenzamos un segundo experimento de inmunización, pero en este caso usando proteínas recombinantes y VLPs (partículas pseudovirales). Todas estas proteínas y VLPs son producidas y purificadas en nuestro laboratorio. Esto nos permite generar información muy valiosa para poder diseñar su futura producción a gran escala, algo necesario para poder producir las vacunas.

Esperamos y confiamos que estos primeros prototipos ya sean capaces de proteger frente a la infección por el SARS-CoV-2 mediante la generación de anticuerpos neutralizantes (inmunidad humoral) y respuestas protectoras mediadas por linfocitos T (inmunidad celular). Nuestro objetivo con estos ensayos es también generar información que nos permita refinar los inmunogénos y diseñar nuevas vacunas mucho más eficaces.

En estos momentos estamos recogiendo datos relacionados con la inmunogenicidad y seguridad. Esperamos poder disponer de los mismos a finales de Julio. 

Mientras tanto y en paralelo, ya estamos diseñando nuevos inmunogénos integrando la nueva información que hemos generado en el laboratorio y la que está disponible en la literatura.  

OTRAS LINEAS DE INVESTIGACIÓN

Fármacos anti-coronavirus e inmunomoduladores

Para que el desarrollo de fármacos anti-coronavirus sea más ágil y eficaz, necesitamos probarlos en modelos celulares que mimeticen el pulmón humano, para confirmar así su eficacia en una situación que refleje la anatomía donde tiene lugar la infección. Este paso permitirá seleccionar aquellos compuestos que ya hemos identificado y que, si protegen también en un contexto pulmonar, tendrán mayor potencial de convertirse en una terapia eficaz para los pacientes con Covid-19. 

También es imprescindible desarrollar un modelo celular que permita evaluar fármacos que modulan la inflamación causada por la infección del coronavirus. Estos fármacos centran su acción en frenar el daño que una respuesta inmune exagerada frente al coronavirus causa a las personas infectadas más graves. Dichos fármacos inmunomoduladores pueden evaluarse en células mieloides inmunitarias expuestas al nuevo coronavirus, midiendo su respuesta secretando citoquinas tales como la IL-6, que sabemos que pueden complicar la progresión de la infección. Este análisis identificará que tratamientos pueden frenar mejor la hiperactivación de la respuesta inmune frente al coronavirus.

Ambos tipos de fármacos, tanto los anti-coronavirus como los inmunomoduladores, serán testados en modelos animales para demostrar su eficacia y seguridad, y nos ayudarán a encontrar posibles tratamientos efectivos que puedan mejorar la progresión de la COVID-19, o incluso evitar la infección si se toman de forma preventiva.

Anticuerpos

Una alternativa a los fármacos es el desarrollo de anticuerpos monoclonales. Estos anticuerpos pueden generar protección durante un largo periodo de tiempo, pero son más complejos y por lo tanto requieren un desarrollo más elaborado.

Nuestro trabajo contempla la identificación de anticuerpos sintéticos (diseñados en el laboratorio) y el aislamiento de anticuerpos de individuos infectados y recuperados que hayan generado una amplia respuesta neutralizante al virus. Esto requiere un extenso trabajo de selección de aquellas personas con una óptima respuesta neutralizante y la posterior identificación de las células que producen estos anticuerpos. Una vez aisladas estas células se obtiene el gen productor de anticuerpos presente en el genoma celular y se introduce por técnicas de biología molecular en células inmortalizadas que se convertirán en fábricas de estos anticuerpos. Una vez identificados y aislados, se seleccionará el mejor anticuerpo para su uso terapéutico o profiláctico.

Inmunidad celular

Desde el inicio de la epidemia del COVID-19 los grupos de referencia de IrsiCaixa en inmunología de células T han creído esencial analizar el papel de los linfocitos CD4+ y CD8+ en la respuesta frente a SARS-CoV2. Este papel de la respuesta T en el control de la enfermedad se ha ido confirmando en estos últimos meses a través de diferentes artículos científicos.  De este modo, dos grupos expertos en inmunología celular en IrsiCaixa se han aliado con el objetivo de caracterizar y mejorar nuestro conocimiento del papel de la inmunidad celular frente a CoV2. Para ello estos grupos están trabajando activamente en el desarrollo de herramientas tecnológicas que permitan medir y evaluar cómo son estas respuestas inmunes, qué regiones del virus identifican y que moléculas protectoras (Interferón, TNF, etc.) frente a las células infectadas por CoV2 producen. Todo ello con el objetivo final de diseñar nuevos prototipos de vacunas celulares que protejan eficazmente y complementen a las vacunas que generen anticuerpos neutralizantes.

Durante el mes de Junio 2020 se ha llevado a cabo el siguiente trabajo:

  1. Generación de un genoma consenso de 1.700 variantes de Cov2 en el mundo.
  2. Diseño de fragmentos de proteínas correspondientes a todo el genoma consenso de CoV2 que permitan la evaluación en detalle de la respuesta inmune T.
  3. Elaboración de un artículo científico sobre los puntos 1 y 2 que está en proceso de revisión y disponible para toda la comunidad científica.

Los análisis iniciales nos han permitido detectar las primeras respuestas T frente a la proteína S del CoV2 en individuos infectados.

Para poder obtener resultados lo antes posible, necesitamos tu ayuda más que nunca. Dona ahora y contribuye en la lucha contra el coronavirus.