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OCTUBRE 2020: ACTUALIZACIÓN DE LOS AVANCES CONSEGUIDOS EN LA INVESTIGACIÓN CONTRA EL CORONAVIRUS GRACIAS A LA INICIATIVA YoMeCorono 

España es uno de los países más afectados por la pandemia de coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19), que sigue causando miles de muertes en todo el mundo. En Julio-Agosto 2020 un rebrote más temprano de lo inicialmente previsto, vuelve a poner en situación crítica a la sanidad y la economía de nuestro país.

Desde el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, la Fundación Lucha contra el Sida y las Enfermedades Infecciosas, que desarrolla sus investigaciones clínicas en este campo, y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, que centra sus investigaciones sobre el desarrollo de vacunas y nuevos tratamientos para distintas enfermedades como el sida, el Ebola, el cáncer y ahora el coronavirus, se trabaja de forma incansable para luchar contra la pandemia a corto y largo plazo. 

NUESTRA INVESTIGACIÓN

Nos centramos en dos de los pilares más importantes de la lucha contra esta pandemia: la investigación clínica y la investigación básica. Respecto a la primera, realizamos varios ensayos con nuevos fármacos para poder eliminar el virus desde el inicio de la infección y evitar la progresión a fases inflamatorias pulmonares y vasculares que son las que causan la muerte de los pacientes. Por otro lado desde la investigación básica, pretendemos desarrollar en el laboratorio vacunas eficaces contra el coronavirus actual y posibles nuevas variantes que puedan aparecer (vacuna pancoronavirus), también se desarrollan anticuerpos monoclonales y otros que son biespecíficos. Finalmente se identifican compuestos activos, ya disponibles o en fase de desarrollo, para poder ser usados rápidamente en pacientes.

En los ensayos clínicos participan los especialistas del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona y la Fundación Lucha contra el Sida y las Enfermedades Infecciosas. Respecto a la investigación básica se ha creado un consorcio entre el Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC), el IRTA-CReSA (Centro de investigación en salud animal con larga experiencia en el coronavirus), el IrsiCaixa (con larga experiencia en el desarrollo de vacunas y amplio conocimiento del sistema inmune) y la farmacéutica Grifols. 

La ayuda que representa la iniciativa #YoMeCorono es de una gran trascendencia pues está permitiendo acelerar la respuesta científica que, sin estos recursos, sería muchísimo más lenta.

ESTRATEGIA TEST & TREAT: TRATAR LO MÁS PRONTO POSIBLE

El 18 de marzo, un equipo liderado por el Dr. Oriol Mitjà y el Dr. Bonaventura Clotet pone en marcha, con mucha rapidez, un estudio pionero a nivel mundial para conocer si es útil la hidroxicloroquina como tratamiento inmediato para los infectados por COVID-19 y para prevenir el contagio entre sus contactos. Se trata del primer ensayo clínico aprobado por la Agencia Española del Medicamento en el incio de la pandemia y se basa en la estrategia “Test & Treat” (Testar y tratar), que consiste en iniciar el tratamiento lo antes posible después del diagnóstico.

Participaron en el estudio 293 personas con COVID-19 y 2.300 personas expuestas y nos ha permitido demostrar que el uso de la hidroxicloroquina después del diagnóstico (< 5 días) no contribuye a mejorar los síntomas ni a prevenir el avance de la enfermedad a estadios de más gravedad. Así mismo el estudio de los contactos de los pacientes infectados también demuestra la no eficacia de la hidroxicloroquina (OHCQ) para prevenir la infección de los mismos.

Es probable que la ausencia de actividad de la OHCQ se deba a que si bien impide la entrada en las células por endocitosis existe otra vía posible que es la fusión gracias a una proteasa de membrana (serin proteasa) que no se inhibe con la OHCQ. Esta hipótesis, no confirmada aún, se desconocía al inicio de la epidemia en el mes de Marzo 2020 y se ha generado recientemente con los estudios “in vitro” que hemos desarrollado en colaboración con el CReSA.

Los hallazgos de nuestros estudios permiten, pues, descartar el uso de este fármaco en pacientes con COVID-19 y deberían condicionar la interrupción de muchos estudios actualmente en marcha en todo el mundo y la búsqueda de otras terapias que puedan tener eficacia.

Paralelamente al desarrollo del ensayo clínico con OHCQ y gracias a la ayuda representada por el proyecto #YoMeCorono, se ha estado trabajando intensamente para identificar “in vitro” otros compuestos activos frente al virus. El objetivo es claro: encontrar tratamientos cada vez más eficaces, seguros y económicos. Siempre en el contexto “Test & Treat”, los ensayos se realizan con un número reducido de pacientes para poder llevar a cabo varios a la vez y probar varias estrategias al mismo tiempo.

INVESTIGACIÓN BÁSICA

Gracias a #YoMeCorono hemos podido avanzar rápidamente en muchas líneas complementarias de la investigación básica contra el COVID-19.

Está es la cronología de nuestra investigación: 

MARZO/ABRIL 2020: CONOCIENDO AL VIRUS

• Aislamiento y secuenciación del genoma completo del virus, y de sus posibles mutaciones.
• Desarrollo de una técnica ELISA para detectar las Inmunoglobulinas (IgM/IgG) con alta sensibilidad y especificidad (>95%). Publicación de la relación entre resultados de la prueba ELISA y la presencia de anticuerpos neutralizantes.
• Evaluación de la actividad neutralizante del suero de pacientes con tests serológicos positivos en cultivos celulares enfrentados al SARS-CoV-2. Observamos que podría ser que no todas las personas que han pasado el COVID-19 generen anticuerpos detectables. Esta observación es más frecuente en los individuos que han sido asintomáticos.
• Screening de fármacos anti-coronavirus en diferentes modelos de cultivos celulares enfrentados al SARS-CoV-2. 

MAYO: PRIMEROS DISEÑOS DE VACUNA Y ANTICUERPOS

• Inicio de los ensayos en el modelo murino (ratones) de los primeros diseños de la vacuna anti SARS-CoV-2.
• Diseño de anticuerpos biespecíficos terapéuticos y preventivos de primera generación contra los coronavirus (contra 2 regiones distintas de la proteína S). Caracterización de su actividad y producción a pequeña y mediana escala.

JUNIO: EMPIEZA LA PRODUCCIÓN PRELIMINAR

• Producción eficiente de pseudovirus que permitirán acelerar la valoración de anticuerpos neutralizantes y de nuevos fármacos.
• Aislamiento de sueros muy ricos en anticuerpos neutralizantes para poder producir anticuerpos monoclonales que sirvan de tratamiento de la infección.
• Resultados preliminares de inmunogenicidad, neutralización y niveles de anticuerpos y capacidad neutralizadora del virus en animales vacunados.
• Establecimiento de cohortes para el estudio de la respuesta inmune a la infección según la edad, sexo y la severidad clínica presentada (desde asintomáticos a pacientes que requirieron ingreso en la UCI). Cohorte: KING, CoronaAvis, CIRCUS.
• Estudio en colaboración con el servicio de nefrología del Hospital Clínic de Barcelona para evaluar la sensibilidad a la infección de células epiteliales renales.
• Identificación de nuevos compuestos anti SARS-CoV-2 de alta eficacia.

JULIO: EVALUACIÓN EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN

• Evaluación de diferentes modelos animales de infección en cerdos y hámster Dorado de Siria. Inicio de experimentos para probar la actividad de los anticuerpos neutralizantes biespecíficos en el Hamster Dorado de Siria. Recibimos los primeros ratones humanizados para ensayos de eficacia de diferentes terapias y vacunas.
• Los resultados preliminares permiten ser optimistas sobre la capacidad del primer prototipo de vacuna de proteger frente al virus. Hemos demostrado que la vacuna basada en la proteína S y no en cambio la basada en sus subunidades (S1 y S2) por separado, genera una importante respuesta inmune con producción de anticuerpos neutralizantes.
• Ocho artículos científicos pendientes de publicación y compartidos con la comunidad científica.
• Se ha iniciado el aislamiento de anticuerpos neutralizantes de pacientes con alto titulo de los mismos para poder proceder a la producción de anticuerpos monoclonales. 

AGOSTO: NUEVO LABORATORIO Y NUEVAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

• Está prevista la puesta en marcha del nuevo laboratorio para trabajar con coronavirus en el Hospital Germans Trias i Pujol, en el Centro de Medicina Comparativa y Bioimagen (CMCiB) del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP). Este nuevo centro permitirá triplicar la investigación básica sobre el coronavirus y por lo tanto acelerar la producción de la vacuna y la búsqueda de fármacos eficaces contra el virus. Además, podremos desarrollar de forma más ágil y eficaz nuevos fármacos anti-coronavirus y podremos testarlos en modelos celulares que mimetizan el pulmón humano, que es donde tiene lugar la infección en los pacientes con COVID-19.
• También es imprescindible desarrollar un modelo celular que permita evaluar fármacos que modulan la inflamación causada por la infección del coronavirus. Estos fármacos centran su acción en frenar el daño que una respuesta inmune exagerada frente al coronavirus causa a las personas infectadas más graves. Dichos fármacos inmunomoduladores pueden evaluarse en células mieloides inmunitarias expuestas al nuevo coronavirus, midiendo su respuesta secretando citoquinas como la IL-6, que sabemos que pueden complicar la progresión de la infección. Este análisis identificará qué tratamientos pueden frenar mejor la hiperactivación de la respuesta inmune frente al coronavirus.
• Ambos tipos de fármacos, tanto los anti-coronavirus como los inmunomoduladores, serán testados en modelos animales para demostrar su eficacia y seguridad, y nos ayudarán a encontrar posibles tratamientos efectivos que puedan mejorar la progresión de la COVID-19, o incluso evitar la infección si se toman de forma preventiva.
• Selección de nuevos candidatos de vacuna y desarrollo de pruebas de inmunogenicidad en el modelo murino.

EL CAMINO DE LA INMUNIDAD CELULAR

Desde el inicio de la epidemia del COVID-19 los grupos de referencia de IrsiCaixa en inmunología de células T han creído esencial analizar el papel de los linfocitos CD4+ y CD8+ en la respuesta frente a SARS-CoV2.

El papel de la respuesta T en el control de la enfermedad por SARS-CoV-2 se ha ido confirmando en estos últimos meses a través de diferentes artículos científicos que ponen de relieve la importancia crucial la inmunidad celular. En IrsiCaixa, dos grupos expertos en inmunología celular han trabajado desde el mes de mayo en el desarrollo de modelos experimentales y test de laboratorio que permitan identificar y cuantificar la respuesta celular frente al SARS-CoV-2.

El objetivo final de estos estudios es diseñar nuevos prototipos de vacunas celulares que protejan eficazmente y que generen memoria inmunológica a largo plazo frente al virus complementando a las vacunas que favorecen la producción de anticuerpos neutralizantes. Los análisis iniciales nos han permitido detectar las primeras respuestas T frente a la proteína S del CoV-2 en individuos infectados.

Estos son los avances hasta el momento:

Mayo/Junio:

• Generación de un genoma consenso a partir de 1.700 variantes de CoV-2 en el mundo.
• Diseño de 3.000 fragmentos de proteínas correspondientes a todo el genoma consenso de CoV2 que permitan la evaluación en detalle de la respuesta inmune T.
• Puesta a punto de protocolos experimentales para medida de la repuesta T por técnicas de citometría de flujo y Elispot.

Julio:

• Elaboración de un artículo científico en que se describen la librería de péptidos CoV-2 para evaluación de la respuesta celular frente a todo el genoma y que estará disponible como referencia para toda la comunidad científica.
• Puesta a punto experimental de la cuantificación de la respuesta celular en pacientes con COVID-19.

Agosto:

• Se ha finalizado la síntesis de péptidos y se empiezan a generar las primeras combinaciones de los 3000 fragmentos de proteínas del SARS-CoV-2 para analizar el distinto papel que tienen en la inducción de inmunidad celular potente.
• Primeros resultados experimentales de la respuesta celular frente a las proteínas de la Spike y de la nucleocapside de CoV-2. 

Estamos trabajando a contrarreloj para poder obtener resultados lo antes posible, pero necesitamos tu ayuda más que nunca. Dona ahora y contribuye a la lucha contra el coronavirus. 

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